Фармацевтические тесты для определения биологической доступности лекарственных средств - файл n1.doc

Фармацевтические тесты для определения биологической доступности лекарственных средств
Скачать все файлы (660 kb.)

Доступные файлы (1):
n1.doc660kb.31.03.2014 23:37скачать

n1.doc

  1   2


Федеральное агентство по образованию

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической химии и фармацевтической технологии

«Фармацевтические тесты для определения

биологической доступности

лекарственных средств»

Курсовая работа по

фармацевтической технологии

готовых лекарственных средств


Исполнитель: студентка 5 курса 8 группы

Иванникова Ю.Н.

( подпись) (расшифровка подписи)

Руководитель: асс. каф. фх и фт_________

Злобина О.В.

(подпись) (расшифровка подписи)

Оценка:_______________________________

Воронеж 2008г.

Содержание

Введение………………………………………………………………..….3

  1. Биологическая доступность лекарственных средств………………..4

  2. Фармако – технологические методы оценки распадаемости,

растворения и высвобождения лекарственного вещества из

лекарственных препаратов……………………………………………….6

    1. Распадаемость твердых лекарственных форм 6

    2. Растворение твердых лекарственных форм………………….11

                  1. 2.3. Прохождение лекарственных веществ через мембраны………………………………………………………………………17

    1. Высвобождение лекарственных веществ из мягких

лекарственных форм………………………………………………….20

    1. Высвобождение лекарственных веществ из ректальных

лекарственных форм………………………………………………23

Заключение………………………………………………………………..26

Список используемой литературы……………………………………….27

Введение

В настоящее время в России, как и во всем мире, остро стоит проблема своевременного выявления фальсифицированных лекарственных средств (ЛС). Ситуация, сложившаяся на фармацевтическом рынке, является угрожающей здоровью населения страны. Наличие фальсифицированной продукции особенно характерно в отношении воспроизведенных ЛС (дженериков, генериков) [1].

В России из 13 тысяч зарегистрированных препаратов более 78% - дженерики. Вопрос идентичности действия дженериков на организм по сравнению с оригинальными препаратами – главный и для врачей, и для пациентов. [2] В тоже время, в нашей стране практически нет текущего контроля за качеством генерических препаратов, а перенесение данных по эффективности и безопасности, полученные на оригинальных препаратах, на их копии недопустимо [3].

Основным видом контроля ЛС, не отличающихся лекарственной формой (ЛФ) и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных препаратов, является оценка их биоэквивалентности. Она основана на сравнении биодоступности генерического и эталонного (оригинального) лекарственного препарата (ЛП). Два ЛП считаются эквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.

Исследования биоэквивалентности позволяют сравнить различные серии ЛП одного и того же производителя, а также проанализировать однородность ЛФ по биодоступности внутри одной и той же серии, особенно для плохо всасывающихся, труднорастворимых и сильнодействующих веществ [4].

Наряду с клинической оценкой биоэквивалентности in vivo, которая является достоверным и весьма информативным методом оценки качества ЛП, существуют альтернативные подходы к изучению биодоступности ЛП, как например исследования in vitro. Данные исследования проводятся с использованием фармацевтических тестов для определения биодоступности ЛС. На основании результатов исследования можно сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований [2].

1. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Биологическое действие ЛВ в значительной степени определяется особенностями их попадания в системный кровоток, а также в те органы и ткани, в которых происходит их специфическое действие. Это свойство препаратов характеризует понятие биодоступности. Именно с различиями в биодоступности в большинстве случаев связаны различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества.

Биодоступность (БД) – часть введенного ЛВ, которая попадает в системный кровоток при пероральном, внутримышечном, ингаляционном и других путях введения.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ ООН мерой биологической доступности является отношение (в процентах) количества всосавшегося ЛВ, назначенного в исследуемой ЛФ (А), к количеству всосавшегося того же ЛВ, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной ЛФ (Б), то есть:

БД = (А : Б)∙100%

Чаще всего БД лекарства определяют путем сравнительного изучения изменений концентрации ЛВ в плазме крови при назначении исследуемой и стандартной ЛФ. Если в качестве стандартной ЛФ используется раствор для внутривенного введения, который обеспечивает 100%-ную БД, можно определить абсолютную БД. Она определяется путем измерения площади под кривой (AUC) изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени.

Важным показателем является также относительная БД, которая характеризует относительную степень всасывания ЛВ из испытуемого ЛП и препарата сравнения. Относительную БД определяют для различных серий ЛП при изменении технологии производства, для препаратов, произведенных различными фирмами, а также для сравнения БД двух различных ЛФ для внесосудистого введения одного и того же ЛВ [24, 25].

При изучении БД наиболее важными являются следующие параметры:

ЛП сразу попадает в системный кровоток только при внутрисосудистом введении. При всех других способах введения этому предшествует целый ряд процессов. Прежде всего, ЛВ должно высвободится из ЛФ. Когда ЛВ перешло в растворимую форму, ему предстоит преодолеть ряд мембран и барьеров, перед тем как проникнуть в капиллярное русло и попасть в системный кровоток.

Таким образом, когда ЛС вводится в организм внесосудистым путем, окать существенное влияние на БД может целый ряд химико-фармацевтических (физическое состояние ЛВ; его химическая модификация; вспомогательные вещества; ЛФ и технологический процесс) и медико-биологических (путь введения ЛС; температура тела и окружающей среды; возраст и пол человека; патологические процессы и индивидуальные особенности организма; фармакологическое, фармакокинетическое, фармакодинамическое и физиологическое взаимодействие ЛС) факторов.

Биодоступность лекарственных препаратов (ЛП) зависит от распадаемости, растворения и высвобождения ЛВ из ЛФ, поэтому оценка указанных фармако – технологических параметров является обязательной при разработке состава новых препаратов, а также при контроле их качества на производстве. Данные процессы необходимо исследовать с помощью таких фармко – технологических методов, которые давали бы результаты, сопоставимые с методами in vivo. Для этих целей нужны простые, быстрые, точные методы in vitro, которые позволяют при необходимости проводить многократные исследования [5].

2. ФАРМАКО – ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ РАСПАДАЕМОСТИ, РАСТВОРЕНИЯ И ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

2.1. Распадаемость твердых лекарственных форм

Распадаемость таблеток или капсул - это полное растворение прессованного тела (для растворимых таблеток) или дезагрегация прессованного тела или капсулы на составляющие частицы гранулята, порошкообразные частицы или мягкую массу, не имеющую ощутимого твердого ядра, в том числе и остатка капсульной оболочки [6].

Разработка методов распадаемости началась в 20—30-х годах XX века. В Фармакопее США изменения в методике были сделаны в XVI издании (1960), а в Фармакопее СССР — в IX издании в 1961 году. В настоящее время тест «Распадаемость» принадлежит к стандартным способам оценки качества твердых ЛП и включен во все современные фармакопеи мира [5].

Существуют три основные гипотезы, предлагающие физическую интерпретацию механизма распадаемости таблеток. В соответствии с первой, распадаемость объясняется действием набухания, приводящего к разрушению целостности таблетки, разрыву ее части. Согласно второй, таблетки разрушаются под действием капиллярных сил. Третья гипотеза объясняет распад таблеток на части при увлажнении расширением воздуха в порах при выделении тепла абсорбции.

Физиологическое значение этого теста состоит в том, что ЛВ, находящееся в таблетке, может наиболее полно усваиваться организмом лишь в том случае, когда спрессованная таблетка превратится в рыхлую массу, имеющую значительно большую поверхность, а следовательно, и контакт со слизистой оболочкой желудочно – кишечного тракта [7].

Несоответствие качества препарата по показателю «Распадаемость» свидетельствует об уменьшении его эффективности. Например, ферментный препарат, распадающийся раньше, чем требуется в нормативной документации, будет иметь низкую эффективность применения, так как будет участвовать в пищеварении не на том этапе, для которого предназначен [8].

При разработке методов распадаемости учитывались та­кие параметры, как характер и количество среды, поверхно­стное натяжение и вязкость, температура, способ смешива­ния. В данном случае возможна корреляция результатов опытов in vitro и in vivo, проводимых при температуре 37° С с использованием искусственной пищеварительной жидкос­ти с различным рН и различными образцами, имитирующи­ми перистальтические движения пищеварительного тракта.

Многообразие методов испытания распадаемости таблеток в основном соответствует четырем принципиальным схемам: статистической, статистической ситовой, динамической и динамической ситовой.

Статистический метод характеризуется состоянием покоя испытуемых таблеток при определенных условиях среды и температуры.

Суть статической ситовой методики заключается в следу­ющем: таблетку помещают на сито, а временем распадаемо­сти считают время, необходимое на то, чтобы частицы рас­павшейся таблетки прошли через сито. Основной недоста­ток этого метода заключается в том, что отдельные частицы распавшейся таблетки остаются на сите, ячейки которого забиваются клейкими вспомогательными веществами. В свя­зи с этим определение времени распадаемости является неточным. Поэтому было предложено использование раз­личных индикаторных приспособлений, например иглы с определенной нагрузкой и проволочной петли, которая давит на образец таким образом, что после его распада игла проходит через сито и сигнализирует об окончании процесса.

К динамическим относятся методы, разработанные еще для пилюль. Из них следует упомянуть метод Затурецкого, который с помощью циркуляции жидкости устранил трудности, связанные с задержанием частиц на сите. Необхо­димо отметить, что автор уже в 1947 году искал соответст­вие между временем распадаемости пилюли in vitro и in vivo.

В современных динамических методах используются, как правило, движения образца в неподвижной жидкости (кру­говые, колебательные, поступательные).

Методы с равномерным вращательным движением об­разцов. Для определения используют устройства с цилинд­рическим проволочным барабаном, который вращается в опытной жидкости. Вращение — медленное, до 6 об/мин, что соответствует движению соков в желудке.

Методы с колебательным движением образца. Проволочный барабан выполняет не враща­тельное, а колебательное движение, которое больше соответствует перистальтическим движениям желудочно-кишечного тракта, а таблетка никогда не падает резко, что не удается предотвратить в процессе вращения.

Методы с периодическим движением образца. Для оп­ределения используют вращающиеся пробирки. Таблетку вкладывают в пробирку, наполненную опытной жидкостью. Скорость вращения должна быть такой, чтобы падающая таблетка не коснулась дна пробирки. Опыт проводят парал­лельно в пяти пробирках.

Конструкции приборов для проведения теста «Распадаемость» весьма разнообразны. В 80-е годы прошлого столетия широко использовались приборы фирмы «Еrweka» (ФРГ). Наибольший интерес представляла модель ZT-6, которая состояла из собственного прибора для определения времени распадаемости и электронного блока для автоматической регистрации времени распада индивидуально каждой таблетки, помещаемой в трубки с сетчатым дном [7]. Так, Ким Г.А., при выборе технологии получения таблеток комплексного противоалкогольного препарата, определял их качество с помощью теста «Распадаемость» на приборе «Качающаяся корзинка» фирмы «Еrweka». Было установлено, что получение таблеток методом прямого прессовании является наиболее оптимальным, так как обеспечивает более высокую биодоступность ЛВ [9].

ГФ ХI издания предусматривает определение распадаемости ЛФ на приборе типа 545-АК-1 Ждановского завода технологического оборудования (рис. 1). Он состоит из корзинки (а), сосуда для среды (б), термостатического (в) и электромеханического устройства (г) [10].

О
Рис.1. Аппарат типа 545-АК-1
пределенными недостатками данного прибора можно назвать наличие вкладышей в трубках, которые существенно ускоряют распад таблеток и капсул, а также интенсивное движение корзинки, которое не соответствует перистальти­ческим движениям ЖКТ (движение корзинки должно быть более медленным, а амплитуда перемещений — короче).

Из перечня современного оборудования для определения распадаемости таблеток и капсул следует отметить приборы производства PharmaTest (Германия), модели PTZ Auto, кото­рые возможно использовать для определения распадаемости таблеток и капсул в соответствии с фармакопеями США, Гер­мании, Великобритании и Европейского Союза.

Модель PTZ Auto содержит качающий механизм, рабо­чий сосуд, встроенный циркулярный термостат, клавиатуру для ввода параметров, ЖК-дисплей, таймер, внешний температурный датчик для измерения температуры в бане или сосуде, плек­сигласовую водяную баню, устройство для освещения бани, укомплектованную корзинку с шестью дисками и стеклян­ный стакан вместимостью 1 л.

М
Рис.2. Модель PTZ Auto 2EZ
одель PTZ Auto 2EZ (рис.2) представляет собой полностью авто­матизированную версию прибора PTZ Auto с усовершенство­ванной электроникой и корзинами. Двойной анали­затор поддерживает независимую работу каждой корзины, что позволяет максимально точно определить время распада каж­дого образца в корзине.

Высокопроиз­водительной системой из данного ряда моделей является PTZ Auto 4EZ, применяемая при проведении непрерывного тестирования. Она содержит четыре корзины РТ-МКТ, про­изводит автоматическое измерение температуры среды и бани, автоматическую регистрацию точки распада, а так­же выдачу полного отчета о проведении испытания [5].

Следует сказать, что Комиссией по физиологической доступности FDA тест «Распадаемость» был признан неэффективным для определения биоэквивалентности ЛП, так как абсорбция действующего вещества в кровь даже из быстро распадающейся таблетки может быть медленной, если будет низкой скорость высвобождения препарата из таблетки. Т.о. определение распадаемости не дает достоверной информации о высвобождении ЛВ из таблеток, не позволяет сделать заключение об их биодоступности, поэтому предпочтение отдается использованию теста «Растворение» [11].

2.2 Растворение твердых лекарственных форм

Еще в 1968 году в Фармакопею США были включены первые 12 ЛП, оценку которых проводили по тесту «Растворение» на приборе «Вращающаяся корзинка». В 1983 году статья «Растворение» введена в фармакопеи Великобритании, а также в дополнение к Фармакопее Германии, во французскую, японскую и европейскую фармакопеи [11]. В 1985 году показатель «Растворение» введен во второй том ГФ XI (раздел общей статьи «Таблетки»), что позволило более объективно оценивать качество твердых дозированных ЛФ [10]. В РФ действует общая фармакопейная статья (ОФС) 42-0003-04, регламентирующая проведение теста «Растворение» [12].

Более чем двадцатилетний опыт применения испытания «Растворение» позволил существенно расширить границы его использования. Данное испытание сегодня применяется:

  1. При разработке ЛС с целью выбора оптимального состава ЛФ и для оценки свойств действующих веществ, входящих в ее состав.

  2. Для оценки биофармацевтических свойств ЛС с модифицированным и контролируемым высвобождением в отношении количества высвобождаемой дозы, пищевого влияния на биодоступность и т.д.

  3. Для оценки стабильности ЛС.

  4. В процессе контроля качества готового продукта, как в момент производства, так и в процессе обращения ЛС на фармацевтическом рынке, в том числе и для изучения стабильности препарата.

  5. При оценке изменений в процессе производства, таких как: незначительные изменения в составе; изменение в месте производства; увеличение объемов производства; незначительные изменения в процессе производства.

  6. Для сравнительных исследований профилей растворения ЛС – дженериков [13].

Испытание «Растворение» определяет количество ЛВ, которое в условиях, указанных в частной фармакопейной статье, за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной ЛФ.

Скорость растворения или перехода ЛВ в раствор из твердых ЛФ характеризует биодоступность ЛФ в условиях живого организма, так как только молекулы растворенного вещества могут преодолеть барьер из стенок клетки [7].

Во время растворения происходят два процесса: высво­бождение молекул из кристаллических связей и их диффу­зия в растворитель.

Для определения скорости растворения было раз­работано множество методов и устройств (с этой целью мо­гут также использоваться и устройства по определению распадаемости) [5]. При проведении испытания применяются два основных технических принципа: методика «Смешивающего сосуда» и проточная методика. Для выполнения первой используют дисковый метод, метод с лабораторным стаканом, аппараты «Вращающаяся корзинка» и «Лопастная мешалка», для второй – аппарат «Проточная ячейка». Система «Смешивающего сосуда» принята всеми ведущими зарубежными фармакопеями, а также ОФС 42-0003-04 [13].

Дисковый метод. Этот метод пригоден для определения фактической скорости растворения. Метод был многократ­но модифицирован, предложенные изменения каса­лись частоты вращения, вида рукояти для крепления образ­ца и регулировки движения растворителя.


Рис.3. Рабочая часть аппарата «Вращающаяся корзинка»
В данном методе таблетка крепится парафином к акри­ловой рукояти (диску), и с растворителем соприкасается только одна поверхность таблетки. Рукоять с пробой вра­щается в сосуде со скоростью 300 – 400 об/мин.

М
Рис.4. Корзинка
етод с использованием лабораторного стакана.
В этом методе перемешивание обеспечивается пропел­лерной мешалкой, расположенной по центру, со скоростью 60 об/мин. Чтобы предотвратить изменение положения образца, было предложено вкладывание образца в рукоять или в корзинку. В другом исполнении фиксация образца осуществляетсяпластинками, приспособленными для крепления таблетки или капсулы. Пластинки изготавливаются из органического стекла или тефлона и позволяют крепить шесть капсул или таблеток. При использовании такого ус­тройства исчезают трудности, связанные с оценкой капсул, которые имеют тенденцию плавать на растворителе или прилипать к стенке.

Определение растворе­ния в аппарате «Вращающаяся корзинка». Рабочая часть прибора представлена на рис.3. Аппарат состоит из сосуда для растворения (С) с полусферическим дном вместимостью 1000 мл, имеет двигатель с регулятором скорости и оснащен перемешивающим элементом, который состоит из металлической оси (А) и цилиндрической корзинки (В). Корзинка представлена на рис 4. Она состоит из двух частей: первая приварена к перемешивающему элементу (центральному валу), вторая часть – съемная, сделанная из сваренной прямым швом металлической проволочной сетки. Аппарат оснащен водяной баней с постоянным объемом термостатируемой жидкости [23].

А
Рис. 5. Аппарат «Лопастная мешалка».
ппарат «Лопастная мешалка» (рис.5) состоит из тех же частей, что и «Вращающаяся корзинка». Его отличие заключается в использовании в качестве перемешивающего элемента лопастной мешалки вместо вращающейся корзинки [12].

П
Рис.6. Аппарат «Проточная ячейка»
роточный метод
. Определение проводят на аппарате «Проточная ячейка» (рис.6), который состоит из резервуара для среды растворения (1), насоса (2), перекачивающего среду растворения через проточную ячейку, термостатируемой проточной ячейки (3) и устройства для отбора проб (4) [12]. Проточный метод с точки зрения последующего развития считается перспективным. В сравнении с методом вращаю­щейся корзинки он имеет преимущество в менее интенсив­ном перемешивании, что приближает его к условиям in vivo [5]. Так же метод не требует восполнения среды растворения [13]. А возможность применения постоянно обновляющейся среды растворения делает этот тип аппарата наиболее приемлемым для ЛС, в состав которых входят плохо растворимые ЛВ [14].

Для проведения испытания «Растворение» производители вы­пускают современное оборудование. Например, PharmaTest (Германия) производит более 20 видов установок для тес­тирования на растворение таблеток и капсул.

В современных приборах предусмотрены удобные электронные или жидкокри­сталлические дисплеи для отражения заданной и текущей скорости перемешивания и температуры, времени тестиро­вания, величины рН и т. п. Существуют полностью автоматические высокопроизво­дительные системы испытания на растворимость, позволя­ющие не останавливать эксперимент даже в ночное время и в выходные дни [5].

Так, фирма VanKel Technology Group (Северная Каролина, США) выпускает аппараты для выполнения теста «Растворение», которые имеют полный микропроцессорный контроль и программирование параметров теста. Аппарат оснащен автоматической системой ввода таблеток, встроенным принтером, он оптимален для работы в комплексе со спектрофотометром УФ – видимой области.

В настоящее время в России для испытания «Растворение» используются приборы следующих марок: Sotax (Швейцария), Vankel (США), Elnova (Erveka) (Германия), а также прибор «ЛОРТС» производства АО «Гайот» (Санкт-Петербург).

Широких диапазон аппаратов, а также необходимость стандартизации оборудования различных производителей требуют разработки методик стандартизации для испытания «Растворение». Так, фармакопеей США предусмотрена калибровка с использованием двух типов таблеток-калибраторов: распадающегося и нераспадающегося типов [14]. В других странах вопрос калибровки оборудования для проведения теста остается открытым [3].

Для проведения теста «Растворение» помимо выбора типа аппарата необходимо подобрать и такие условия как: среда растворения (состав и объем), скорость вращения мешалки или скорость потока среды, время отбора проб, аналитический метод количественного определения ЛВ, высвободившегося в среду растворения и процентное содержание ЛВ, которое должно высвободиться в среду растворения за нормируемое время [12].

В настоящее время тест «Растворение» широко используется в научных исследованиях по оценке качества ЛС и их биодоступности.

Так, Кариевой Е.С. и Юнусовой Х.М. был разработан тест «Растворение» для гранул сухого сиропа иммуномодулина. Для исследований использовали гранулы по 0,01 г, полученные методом влажного гранулирования. Испытания проводились на аппарате «вращающаяся корзинка». В результате многочисленных исследований была выявлена зависимость скорости растворения лекарственных веществ от ряда факторов, к которым относятся значения рН и объем растворяющей среды, а также скорость вращения самой корзинки. Таким образом были подобраны следующие режимы исследования скорости высвобождения иммуномодулина из гранул: в качестве растворяющей среды - вода очищенная, объем растворяющей среды - 500 мл, скорость вращения корзинки - 100 об./мин [15].

Титов И.В. (Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова) провел анализ ЛС группы фотрхинолонов методом теста «Растворение». Исследования проводились с использованием аппарата «Лопастная мешалка». В результате была разработана унифицированная методика анализа субстанций и препаратов фторхинолонов [16].

Лебеденко В.Я. с использованием теста «Растворение» провел сравнительную характеристику методов определения скорости высвобождения ЛВ из таблеток норсульфазола и барбамила. Казлова Л.М. и Николаев А.С. осуществили определение скорости высвобождения ацетилсалициловой кислоты из таблеток [17].

Емшанова С.В. с соавторами (ММА им. И.М. Сеченова) использовала тест «Растворение» для оценки фармацевтической эквивалентности таблетированных ЛФ феназепама. Была проведена сравнительная оценка (по профилям растворения) таблеток, полученных по действующей технологии, таблеток с измененным составом вспомогательных компонентов и таблеток, полученных с использованием размолотой субстанции [18].

Арзамасцев А.П. (ММА им. И.М. Сеченова) рассмотрел возможность использования профиля растворения для оценки постоянства качества ЛС. В процессе изготовления ЛС могут вноситься определенные изменения, касающиеся, например, состава ЛФ. Так, исключение из состава красителей и ароматизаторов не отражаются на качестве и эффективности действия ЛС и для них достаточно подтверждения установленных ранее требований к качеству ЛС. А изменение количественного состава наполнителей, введение вспомогательных веществ с низкой растворимостью и проницаемостью требуют для оценки качества проведения испытания «Растворение» в различных условиях в зависимости от свойств ЛВ, входящих в ЛФ [19].

Стоит отметить, что применение теста «Растворение» для оценки биодоступности ЛП вместо исследований in vivo возможно лишь для таблеток и капсул, содержащих быстро растворимые лекарственные вещества. Например, сделать предположение о биоэквивалентности препаратов-аналогов можно, если они оба высвобождают 80% лекарственной субстанции за 10–15 минут в среде, близкой к физиологическим условиям [20].

  1   2
Учебный текст
© perviydoc.ru
При копировании укажите ссылку.
обратиться к администрации